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????綠色制備工藝經(jīng)歷了兩個階段，一是從傳統(tǒng)工藝到不對稱催化氫化階段，二是從不對稱催化氫化工藝到無金屬催化階段。該藥物的綠色制藥形式為生物酶制備工藝。

????在2006年獲FDA批準上市的一種降糖藥，是二膚基膚酶一4(D PP-4)抑制劑。本藥通過保護內(nèi)源性腸降血糖素和增強其作用而控制血糖。2012年的銷售額達40.9億美元。其生產(chǎn)工藝是使用不對稱催化氫化的成功例子，也是綠色制藥的出色案例。原來的工藝使用多步反應(yīng)才能制備API，其中包括引入基團的保護和脫保護，以及手性胺的定量使用，這些都不可避免地增加了試劑種類及溶劑用量，都是違背綠色化學(xué)原則的。

????在合成工藝研究中，成功地拋棄了作為輔助試劑的手性胺的引入和手性誘導(dǎo)，對催化劑、手性嶙配體以及反應(yīng)條件如溶劑、溫度、壓力、反應(yīng)時間等工藝變量考察后發(fā)現(xiàn)，裸露的烯胺并不需要進行酞化，可以直接進行不對稱催化氫化而高選擇地制備光學(xué)活性的一氨基酞胺,ee值高達98%，并成功實施了工業(yè)化生產(chǎn)

不對稱催化氫化制備手性藥物比傳統(tǒng)的拆分方法綠色環(huán)保了許多，但也不是完美無瑕，仍然存在一系列的問題與缺陷。為了克服這些問題和缺陷，默沙東和另一名研究者聯(lián)合研究了更加綠色環(huán)保的生物酶技術(shù)將中間體20一步轉(zhuǎn)變?yōu)槭中园罚返墓w為異丙胺，生成的副產(chǎn)物為丙酮。(圖2)為西他列汀生物酶制備工藝圖。

????綜上所述，綠色制藥工藝的興起是化學(xué)制藥的終止，既減輕了化學(xué)制藥對環(huán)境的污染，實現(xiàn)了生態(tài)環(huán)境保護，又在一定程度上促進了現(xiàn)代制藥工業(yè)的進步和發(fā)展，提升了現(xiàn)代制藥工業(yè)的高度，為現(xiàn)代制藥工藝的可持續(xù)發(fā)展奠定了扎實基礎(chǔ)。

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