萃取設(shè)備在制藥化工溶劑萃取技術(shù)中應(yīng)用與進(jìn)展

提要本文討論了醫(yī)藥化工中80年代以來特別是近10年來溶劑萃取技術(shù)的研究進(jìn)展，包括化學(xué)反應(yīng)革取、液膜技米、在線革取強(qiáng)化反應(yīng)過程、異構(gòu)體的分離和預(yù)分散草取等新工藝的發(fā)展趨向和應(yīng)用前景。

1概述

????溶劑萃取技術(shù)作為一種高效和高容量的分離工藝廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)中。與精餾、吸附與離子交換、結(jié)晶等分離操作比較，溶劑萃取的優(yōu)點(diǎn)為:(1)兩相可變的物理一化學(xué)因子多，利于實(shí)現(xiàn)多組分的分離;(2)不依賴于組分的揮發(fā)度，能分離揮發(fā)度相近的物質(zhì)，(3)兩流動(dòng)相便于實(shí)現(xiàn)多級(jí)連續(xù)逆流操作;(4)能耗低;(5)操作條件溫和，可以減低藥物活性的破壞。上述優(yōu)點(diǎn)決定了萃取技術(shù)的生命力。

????近10年來世界各國(guó)為發(fā)展溶劑萃取新概念和新技術(shù)進(jìn)行了大量的研究，主要目標(biāo)是開發(fā)高選擇性萃取劑，擴(kuò)展新的應(yīng)用領(lǐng)域，降低溶劑損耗，防止乳化以降低成本和能耗，減少對(duì)環(huán)境污染。比較活躍的領(lǐng)域如化學(xué)反應(yīng)萃取、液膜萃取、反膠團(tuán)萃取、雙水相萃取、電場(chǎng)強(qiáng)化萃取和超臨界萃取等，但多數(shù)尚處于實(shí)驗(yàn)室和中間試驗(yàn)階段。這些新技術(shù)的出現(xiàn)和生物工程制藥密切相關(guān)。另外，發(fā)展較快的核能和濕法冶金中的萃取化工理論和技術(shù)向制藥行業(yè)滲透，也推動(dòng)了醫(yī)藥化工的技術(shù)改造。

本文將對(duì)醫(yī)藥化工中溶劑萃取技術(shù)發(fā)展趨向進(jìn)行討論。

2化學(xué)反應(yīng)萃取

????與簡(jiǎn)單的物理溶解過程不同，近年來發(fā)展較快的化學(xué)反應(yīng)萃取過程包括了組分在兩相內(nèi)的水解、配位絡(luò)合、離解、聚合、離子締合等化學(xué)過程，形成具有復(fù)雜形態(tài)的相際分配平衡。它的特點(diǎn)是可控制的工藝變量多，通過改變條件可以控制相轉(zhuǎn)移，而且分配比一般也較大，選擇性也較強(qiáng)。不過與金屬離子萃取比較，有機(jī)藥物通常具有比較復(fù)雜的復(fù)合形態(tài)，目前還不能根據(jù)需要直接設(shè)計(jì)萃取劑，主要依靠實(shí)驗(yàn)篩選。

????藥物的化學(xué)反應(yīng)萃取主要為離子對(duì)萃取或液體離子交換。典型的例子是季胺鹽R4N+與青霉素P-( 6-苯乙酸胺基背霉烷酸根)形成中性離子對(duì)后進(jìn)入有機(jī)溶劑相的萃取過程。

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????這一分配過程伴隨有青霉素P-與季胺鹽的陰離子之間的交換。

????近年來某國(guó)對(duì)青霉素G的化學(xué)反應(yīng)萃取新工藝作了廣泛深入的研究。傳統(tǒng)工藝是以醋酸丁酯萃取，發(fā)酵液pH=2.0~2. 5不過濾直接萃取，接觸設(shè)備為CWL-M型離心萃取器。給出典型的技術(shù)指標(biāo)，萃取收率800%(單級(jí)萃取)或92%~96%(2級(jí)逆流萃取)，反萃取收率為95 %~97 %，青霉素G在酸性條件下不穩(wěn)定，25℃、pH= 2的水溶液中每10s分解損失1%。青霉素G鈉鹽降解的速率隨酸度和溫度升高加快。由于發(fā)酵液含有固體懸浮物容易誘發(fā)乳化，萃取設(shè)備采用昂貴的分離一傾析式離心機(jī)(Decanter )，并且在低溫( 0℃~5℃)下操作以減少損失。在pH = 6. 8~?8.。以碳酸鹽或磷酸鹽的緩沖溶液自有機(jī)相反萃取得到青霉素鉀鹽的沉淀。系統(tǒng)研究了Am-berlite LA-2 (N-十二烷基-N-三烷基甲胺，N-lauryl-N-trialkyl methy lamine)-乙酸丁酯體系在pH=5常溫條件下青霉素的工業(yè)萃取過程和以pH=5. 7磷酸鹽的反萃取過程，比較了實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的離心萃取器，萃取塔及混合澄清槽的萃取性能。所得結(jié)果見表1.

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????以51 mm內(nèi)徑Karr塔回收青霉素G的可行性研究，pH=5~6室溫下萃取和反萃取收率均大于99. 7%，而通常工業(yè)過程在pH = }2~2.5、5℃下以離心機(jī)萃取損失卻高達(dá)10%~15%。這一工藝如果能成功地解決萃取劑的再生和循環(huán)使用以及產(chǎn)品溶劑污染等問題可望得到工業(yè)化應(yīng)用，從而使青霉素生產(chǎn)取得重要進(jìn)展。它的效益主要體現(xiàn)在可使收率提高大約10%，能耗和設(shè)備費(fèi)用均大幅度下降，因此這是一個(gè)非常重要的研究動(dòng)向。

? ? 這類抗生素分子中含有強(qiáng)親水性的氨基或其他堿性基團(tuán)，可與酸形成溶于水的鹽類，過去均以離子交換樹脂提取。近年來的研究表明也可以用烷基磷酸或取代磺酸類萃取劑分離。如林可霉素的萃取工藝過程如下:1. 6m3含795 μg/cm3抗生素的發(fā)酵液，經(jīng)過濾調(diào)pH= 8后以CWL-M離心機(jī)逆流萃取，萃取劑為含2%二壬基萘磺酸的二氯甲烷溶液350 L，萃取率大于98%，有機(jī)相蒸發(fā)至30 L后加入含2. 2 L辛胺的水溶液7. 2 L，以鹽酸調(diào)節(jié)pH=3攪拌5min后分相，有機(jī)相以4倍體積水洗滌，林可霉素萃入水中調(diào)節(jié)pH =10轉(zhuǎn)化為游離堿后萃入二氯甲烷，最后以鹽酸鹽形式結(jié)晶得到產(chǎn)品鹽酸林可霉素，總收率為83%。

????液體陰離子交換近年來也用于碳青霉烯類抗生素的提取，如MM4550, ?MM13902,MM17880等，這類抗生素含有梭酸基，某些還含有硫酸酷或磺酸官能團(tuán)。它們?cè)诎l(fā)酵液中含量很低，穩(wěn)定性較青霉素更差。如MM13902在25 ℃、pH = 2. 2時(shí)2. 5 min降解30%。研究表明MM13902可被疏水的季鐵鹽一二氯甲烷萃取。季胺鹽的烷基碳數(shù)對(duì)疏水性及萃取率有強(qiáng)烈影響，當(dāng)發(fā)酵液以0. 5倍體積的5 mmol/L季胺鹽一二氯甲烷萃取時(shí)，不同置換基影響見表2。

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對(duì)于MM13902發(fā)展了連續(xù)萃取的流程，萃取劑/發(fā)酵液=1/10，萃取劑為0. 08 mol/LAliquat 336(甲基三辛胺)-二氯甲烷，可以得到較好的效果。與樹脂比較，液體陰離子交換的優(yōu)點(diǎn)是有更好的選擇性，樹脂吸附MM13902只能得到6. 8%的純度，而液體陰離子交換可以得到18. 8%的純度。

3液膜萃取技術(shù)

????70年代初黎博士提出了乳化液膜萃取的概念，將萃取一反萃取合并為一步完成。首先將反萃取液和有機(jī)相制成油包水的乳化液，有機(jī)相由載體、溶劑和表面活性劑組成。然后將乳化液分散在待萃取的水相料液中，溶質(zhì)透過油膜向膜內(nèi)相擴(kuò)散完成傳遞過程，最后乳化相破乳得到產(chǎn)品。與通常的萃取概念比較，乳化液膜萃取的優(yōu)點(diǎn)為透過液膜傳遞通量高，溶劑裝量小，濃縮比高，接觸設(shè)備也比較簡(jiǎn)單。如用于金屬萃取可使工程費(fèi)用降低40%左右。20多年來經(jīng)過世界各國(guó)廣泛深入的研究，1986年奧地利已經(jīng)將此項(xiàng)技術(shù)成功地用于人造纖維廠廢水回收Zn。就目前發(fā)展情況來看，尚需解決液膜穩(wěn)定性問題、乳化相腫脹和萃取劑流失問題以及完善高壓電場(chǎng)破乳技術(shù)，才能使此項(xiàng)技術(shù)得到廣泛工業(yè)應(yīng)用。

令人感興趣的是乳化液膜可以將溶劑膜包裹含有藥物的液體，用來制備控釋藥物即所謂液膜包覆技術(shù)。傳遞過程如果是膜外相物質(zhì)滲透進(jìn)入膜內(nèi)相，可以用來去除病人腸胃中的毒物、吸收體內(nèi)過量的藥物、處理慢性尿毒癥以及由血漿中去除膽苗醇等毒物。反之，則可延緩藥物向人體的釋放。液膜除了用來包覆液體外，還可用以包覆固體和液體的混合物，如極微細(xì)活性炭與水之混合物、酵素和微生物細(xì)菌等。已見于文獻(xiàn)報(bào)道的液膜包覆藥物如表3。

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????目前人們更加注意靶向抗癌藥物的開發(fā)，日本已經(jīng)應(yīng)用乳化液膜包覆技術(shù)制造靶向博萊霉素，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和病人臨床成功的報(bào)道。對(duì)于W/O/W5-氟尿嗜陡向鼠體注射后，在淋巴結(jié)腫瘤處藥物濃度高于W/O普通靜脈注射及O/W制劑約3~10倍。

????液膜萃取發(fā)展的另一種類型是高分子多孔固體支撐液膜萃取，也稱為無分散萃取。利用具有微孔的憎水膜、親水膜或憎水一親水復(fù)合膜將溶劑和料液分隔開來，由于毛細(xì)現(xiàn)象和表面力作用將液體保持在固體膜支撐體的微孔之內(nèi)，通過這些微孔兩相發(fā)生傳遞過程。整個(gè)萃取器結(jié)構(gòu)類似管殼式換熱器。中空纖維管的內(nèi)徑通常為((50~400) }cm，比表面積可以高達(dá)(50~300) c㎡/cm3，傳質(zhì)系數(shù)可達(dá)到常規(guī)液-液分散萃取器的5倍。由于它無須分散